Riconoscimento E Presa In Carico Multidisciplinare Delle Malattie Rare: Focus Su Neurofibromatosi-1 (Nf1)

La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una patologia multisistemica su base genetica che può influenzare quasi tutti gli apparati dell'organismo. La NF1 è causata da varianti di nuova insorgenza ("de novo") o ereditate nel gene NF1. Dal punto di vista clinico, la NF1 si caratterizza per la presenza di segni clinici maggiori (presenti nella maggior parte degli affetti), segni clinici minori (in quanto non sono specifici per la condizione) e complicanze della malattia (che interessano solo una percentuale di pazienti corso della vita). Tra le caratteristiche più comuni per frequenza vi sono le manifestazioni cutanee comprendenti iperpigmentazioni della cute (macchie caffè-latte e lentiggini delle pieghe cutanee) e neurofibromi. I neurofibromi sono neoplasie benigne che originano dalla guaina dei nervi periferici. A seconda della sede e delle caratteristiche, vengono classificati in cutanei, sottocutanei, plessiformi e spinali. I neurofibromi plessiformi si caratterizzano per la tendenza a crescere lungo il decorso dei nervi, con possibile compromissione della funzionalità di vari organi (compromissione motoria, compromissione delle vie aeree, disfunzioni vescicali e intestinali) o deformazione del segmento corporeo interessato. Si tratta tipicamente di lesioni congenite, per quanto possano rendersi manifesti non solo alla nascita, ma anche durante l'adolescenza e in età adulta. Si ritrovano in circa il 30%-50% dei pazienti.

Queste lesioni possono presentare periodi di rapida crescita durante l'adolescenza seguiti da periodi di quiescenza più o meno lunghi, ma la loro crescita non è prevedibile. Anche se asintomatici, è necessario un monitoraggio clinico e radiologico della crescita dei neurofibromi plessiformi e dell'eventuale sintomatologia ad essi associata poiché circa il 10% dei neurofibromi plessiformi va incontro a trasformazione maligna in tumori della guaina dei nervi periferici. L'exeresi chirurgica dei neurofibromi plessiformi è complicata dall'invasività a carico delle strutture e dei nervi adiacenti e della loro intrinseca vascolarizzazione, con aumentato rischio di deficit neurologico post-operatorio ed emorragia massiva; inoltre spesso non è possibile ottenere la radicalità chirurgica. In caso di non operabilità e progressione clinico-radiologica dei neurofibromi plessiformi, si è reso di recente disponibile un trattamento farmacologico con molecole che inibiscono il pathway di Ras-MAPK, che risulta iperattivato in queste lesioni. In particolare, i MEK inibitori hanno mostrato la maggiore attività tra i vari agenti testati in modelli preclinici di neoplasie NF1 correlate ed in ambito clinico, nello specifico, si sono mostrati efficaci nel trattamento di neurofibromi plessiformi sintomatici non resecabili. Tra questi, il Selumetinib ha dimostrato nello studio SPRINT Stratum 1 di fase I/II condotto in pazienti pediatrici con PN inoperabili legati alla NF1, un tasso di risposta obiettiva del 66% (definito come la percentuale di pazienti con risposta completa-scomparsa dei PN - o parziale confermata-riduzione del volume del tumore di almeno il 20%-), assieme ad un miglioramento della qualità di vita, degli aspetti funzionali e alla riduzione del dolore. Fino ad oggi, Selumetinib è stato approvato ed utilizzato solo in pazienti pediatrici tra i 3 e i 18 anni. Tuttavia, recenti dati internazionali aprono la strada a potenziali estensioni dell'uso del farmaco nella popolazione adulta, offrendo un'opzione terapeutica non invasiva e meglio tollerata rispetto alla chirurgia. Infatti, nello studio KOMET, condotto in modalità randomizzata, in doppio cieco e controllata con placebo, su un campione di 145 pazienti adulti con NF1, per i quali l'intervento chirurgico non era più una soluzione praticabile, dopo 16 mesi di osservazione, i risultati indicano che il 20% dei pazienti trattati con Selumetinib ha mostrato una riduzione del volume tumorale di almeno il 20%, mentre in circa il 70% dei casi si è osservato un rallentamento della crescita del tumore. Un altro dato significativo riguarda il controllo del dolore: i pazienti trattati con Selumetinib hanno presentato una netta riduzione della sintomatologia dolorosa, con conseguente diminuzione dell'uso di farmaci analgesici, spesso assunti per lunghi periodi a causa della natura cronica della patologia.

Alla luce di quanto descritto, diventa importante ottimizzare la gestione dei pazienti pediatrici ed adulti affetti da NF1 all'interno del percorso diagnostico e terapeutico dedicato: nodo strategico è l'interazione tra i vari professionisti coinvolti per ridurre il tempo di diagnosi del paziente, aumentare le capacità di porre il sospetto clinico da parte degli specialisti coinvolti nella diagnosi e nel trattamento della patologia, promuovere l'approccio multidisciplinare nella gestione del paziente dal sospetto alla diagnosi e nel successivo monitoraggio per l'individuazione delle complicanze, evitare le terapie non appropriate che possono peggiorare lo stato di malattia e delle complicanze associate. Per tali motivi, è stato ideato un progetto di Formazione sul Campo – Training individualizzato, che si propone di migliorare le conoscenze dei professionisti coinvolti nella gestione globale del paziente con NF1, privilegiando l'ottica dell'organizzazione del lavoro al fine di rendere più funzionale, efficiente e produttivo il lavoro del team multidisciplinare. A tale scopo, questo progetto vede la presenza di un tutor, che effettuerà un training presso i centri di riferimento al fine di fornire competenze specifiche ai membri del team con rapporto tutor-discente 1:10.